El regreso de Naruto
Luego de tres años de fuerte entrenamiento, Sakura ya se ha elevado a Chunnin, se convierte en una gran ninja médico, además de poseer una fuerza descomunal e impresionante al igual que su maestra (como lo demuestra en el examen puesto por Kakashi para probar los resultados de sus entrenamientos). También ha cambiado su forma de vestir. Conserva el cabello corto pero ahora tiene una blusa roja, un short negro corto, una minifalda rosa, unos guantes negros (que utiliza solo cuando va a pelear por el impacto que producen sus puños), unas coderas de tela rosa y por último unas botas negras, de forma que parece más una ninja (y un carácter de los mil demonios ante las estupideces de Naruto).En un recuerdo de Sakura que se muestra mientras pelea contra Sasori se ve que Sakura (en esos tres años)se habia dejado por un tiempo el cabello largo como tenia en la primera temporada.
El secuestro de Gaara
Sakura participa en una misión para rescatar al Kazekage de la arena, (Gaara);a la cual ella acepta ir para así conseguir información sobre Akatsuki que la puediera llevar hasta Orochimaru, y por lo tanto a Sasuke. En el trayecto Naruto, le cuenta que Kyubi está dentro de él y ella recuerda un poco la manera en que trataban a Naruto los aldeanos.
Al llegar a la Aldea Oculta de la Arena, atiende a Kankuro que había sido envenenado por Sasori; aquí demuestra por primera vez sus avanzados jutsus médicos, superiores a los de cualquier médico de la Arena.
Cuando encuentran el rastro de los miembros de Akatsuki (Deidara y Sasori) siguen la búsqueda. En el camino una anciana ninja de la arena, Chiyo, les cuenta sobre los Bijū y comienza a entender a Naruto, su vida y el dolor que él ha padecido desde su infancia, por lo que no sólo tiene en su cabeza traer a Sasuke de vuelta, sino que también se propone a proteger a Naruto de Akatsuki, específicamente de Itachi Uchiha, a costa de su propia vida si es necesario, ya que no soportaría perderlo (Akatsuki pretende extraer los demonios sellados en sus contenedores humanos o jinchûrikis, y si tal evento ocurre éstos últimos mueren) igual que paso con Gaara que mas tarde es revivido por una técnica especial de la anciana Chiyo donde sacrifica su vida para devolverle la vida a Gaara.
Cuando localizan a Gaara se involucra en una pelea en la cual se ve enfrentada junto a Chiyo a uno de los nueve miembros de Akatsuki, Sasori, un contrincante con un nivel de pelea extraordinario comparable al de un Kage. Luego de una ardua batalla, donde Sakura demuestra nuevamente sus capacidades, como su extraordinaria fuerza mostruosa y gracias a la ayuda de la anciana, pues a Sakura le faltaba mucha agilidad y Sasori le iba a encajar una espada a Chiyo pero Sakura rápidamente alcanzó a protegerla y Sasori por accidente se la encajo a ella. Sakura por poco muere pero gracias a la ayuda de Chiyo , consiguen derrotar a Sasori.
Saga de Sasuke y Sai
Después de haber usado dos veces su recién adquirido Mangekyō Sharingan, Kakashi queda recluido en el hospital y es sustituido por Yamato, un ANBU que puede controlar los poderes del Kyūbi si Naruto pierde el control sobre él. El grupo 7 sufre también la incorporación de Sai, un miembro de la Raíz de ANBU que se supone que sustituiría a Sasuke. Naruto y Sakura acaban odiando con facilidad a Sai por la forma en que se comporta; y Sakura le da un puñetazo a éste por hablar mal de Sasuke.
Juntos, son enviados a contactar con el espía que Sasori reveló a Sakura, que colocó entre los hombres de Orochimaru, a un lugar llamado el Puente del Cielo y la Tierra, cerca de la Aldea Oculta de la Hierba. El espía resulta ser Kabuto Yakushi, que mucho tiempo atrás ya había cambiado su lealtad hacia Orochimaru, el cual le acompaña. Se inicia entonces una larga pelea contra Orochimaru, en la que Naruto pierde el control y saca a relucir cuatro de las colas de Kyūbi, lo cual pone en un serio aprieto al Sannin. Aquí es donde Sakura comprende realmente lo difícil que ha sido la vida para Naruto como contenedor del Kyūbi. Finalmente Orochimaru huye al ver que no le ha provocado ningún daño a Naruto, y que su cuerpo por la falta de chakra, empieza a fallar.
Sakura, viendo que Naruto está vendiendo su alma al Kyubi para poder cumplir la promesa que le hizo de traer a Sasuke de vuelta, se deja llevar por sus emociones y entre lágrimas corre hacia Naruto porque no soporta verlo así, diciéndole que se calme y que ella salvará a Sasuke por él. Por desgracia, Naruto bajo la influencia del Kyubi ataca a Sakura, pero Yamato consigue controlar a Naruto antes de que él le hiciera daño (aunque no puede evitar que éste le haga una herida en el brazo).
Naruto vuelve a su estado normal y Sakura se ocupa de curarle las heridas provocadas por el chakra del zorro. Sakura le pide a Yamato que le enseñe el jutsu con el que ha calmado a Naruto, pero éste le dice que eso es imposible porque sólo él puede hacerlo al tener el ADN del Primer Hokage, que tenía la habilidad para controlar a los Bijuu. Luego llora porque Naruto se ha vuelto muy importante para ella y por no poder hacer por él todo lo que quisiera. Yamato logra darse cuenta del gran amor que siente Sakura hacia Naruto, pero cuando está a punto de decírselo Naruto despierta preguntando la razón por la que ésta estaba llorando y piensa que Sai la llamo error de la naturaleza y frentona. Sakura golpea a Naruto. Uno de los clones de Yamato descubre la localización de la guarida de Orochimaru, y entran en acción para buscar a Sasuke.
Sai, por su parte, había desaparecido para cumplir la misión que se le había encomendado: negociar con Orochimaru sobre otra posible invasión a Konoha de parte de Danzō, y matar a Sasuke. Cuando los demás entran en la guarida, se encuentran con Sai, que les revela sus intenciones, y les dice que Sasuke no tiene intención de regresar. Sin embargo, Naruto le convence de lo contrario, diciéndole que para él sigue siendo valioso como amigo. Después de esta charla, y de una inesperada aparición de Kabuto, Sai logra comprender en parte los motivos de Naruto, y decide unirse a ellos, revelándose ante Kabuto y capturándolo. Orochimaru apareció en ese momento, obligándolos a separarse, mientras Sai marcha para buscar a Sasuke. Orochimaru, sin embargo, no combate más con Naruto (debido al débil estado en el cual se encontraba) y se marcha porque asegura que le interesa más lo que haga Sai. Sai ya ha encontrado a Sasuke, una gran explosión deja al aire la guarida subterránea. Finalmente, Naruto y Sakura vuelven a ver a Sasuke, pero él se muestra frío y distante, deja fuera de combate a Naruto y a Sai con un Chidori Nagashi, e incluso está a punto de atacar a Sakura con su espada electrificada cuando ella va hacia él con intención de golpearle, pero Yamato se interpone. Aunque puede matarlos usando una técnica prohibida en ese momento desconocida (más tarde se descubre que la técnica es un poderoso raiton llamado Kirin), no lo hace porque Orochimaru le dice que les resultarán útiles para que maten a algunos Akatsukis, facilitando así su labor. Dicho esto, los enemigos desaparecen, y los de Konoha vuelven a casa.
Fūton: Rasen Shuriken
Sakura se entera de que Naruto se sumerge en un entrenamiento acelerado con Kakashi y Yamato. Durante el combate contra el miembro de Akatsuki Kakuzu, Ino, Chouji y Kakashi, con la ayuda de Shikamaru, consiguen eliminar dos de sus cinco corazones; aun así casi pierden la vida contra éste, pero justo en ese momento llegaron Naruto, Yamato, Sai y Sakura para ayudarles.
Sakura es enviada con Sai para ayudar a Shikamaru en su combate contra Hidan, aunque cuando se reúnen con él ven que éste ya ha vencido sin ayuda de nadie, mientras que Naruto (con la aprobacion de Yamato y Kakashi y las dudas de Chouji e Ino) utiliza el Fuuton Rasen shuriken para derrotar a Kakuzu. Al finalizar la misión, Sakura se encarga de curar el brazo de Naruto por el efecto negativo de su nueva técnica. Más tarde en el puesto de Ramen de Ichiraku se ofrece gustosa a darle de comer por tener su brazo lesionado pero Sai y Kakashi les interrumpen la cena provocando el enojo de Naruto y al parecer de ella por que levanta su puño en señal de ira.
Sasuke enfrenta a Deidara
La próxima misión consiste en la búsqueda de Itachi Uchiha, pues ésa será la mejor forma de encontrarse con Sasuke, que se dispone a llevar a cabo su venganza. Así pues, dos equipos de la aldea parten a la búsqueda de Itachi y Sasuke Uchiha: el formado por Kakashi, Naruto, Sakura, Yamato y Sai, junto al formado por Shino, Hinata, Kiba y Akamaru. El equipo se separa en partes para cumplir mejor con su labor de búsqueda. Naruto es organizado con Yamato y Hinata generando las protestas de esta, alegando su preocupación hacia Naruto y sus constantes salidas del Kyūbi.
La búsqueda de Itachi Uchiha
Deidara muere tras el combate con Sasuke y poco después un Kage Bunshin de Naruto detecta la posición de Sasuke, lo que nadie de ellos sabía era que el naruto original no estaba con ellos ya que era un Kage Bunshin no Jutsu y que el verdadero se escondía en el bosque y en eso por accidente se topa con Itachi, quién lo saluda cordialmente y le dice que solamente desea hablar con él pero naruto no acepta e intenta atacar a itachi pero en ese momento itachi utiliza su Mangekyou Sharingan y naruto sufre la técnica Tsukuyomi y en esa dimensión, itachi interroga a naruto preguntándole la razón por la que desea que Sasuke regrese, naruto le dice porque lo considera su hermano y que hubiera sido mejor hermano de lo que él fué, acto seguido, itachi sonríe y le introduce en la boca un cuervo negro a naruto y se va, rogando porque nunca utilice esa parte de sus poderes. Los ocho de Konoha (Naruto, Sakura, Kakashi, Sai, Yamato, Kiba, Hinata y Shino) son interceptados por Tobi, que se mofa delante de ellos acerca de la enorme diferencia numérica entre ellos (8 vs 1). Un Kage Bunshin de Naruto ataca con un Rasengan a Tobi por detrás, pero éste es traspasado como si nada.
Naruto no quiere quedar como un tonto y vuelve a atacar a Tobi con otro Rasengan pero Tobi nuevamente lo esquiva y lanza a naruto contra su Kage bunshin haciendo que naruto caiga al agua, ante la preocupación de hinata le dice que no se preocupe y que eso no es nada para naruto demostrando la gran confianza que le tiene a su mejor amigo.
